那我们大家立刻开始这段感情吧！
上世纪90年代的某一天，英国药物学家Alan E.Wakeling等人在实验室里合成了一种新型抗雌激素化合物1，它比先前发现的代号164384的抗雌激素药物抗雌效力强10倍多，并且与雌激素受体的亲和力更强，当时就把它命名为代号182780化合物，随着后来的不断深入研究，科学家为它起了个大名，叫氟维司群。我们暂且把1991年定义为氟维司群的诞生年吧。
时光如水岁月如歌，时间一下子到了21世纪的2009年，氟维司群的第一个重磅研究Ⅱ期FIRST研究公布了初步结果2，既往已有研究证实氟维司群250mg与AI类效果相当，FIRST研究旨在对比500mg氟维司群与标准治疗方案AI类1mg阿那曲唑一线治疗晚期乳腺癌的疗效，两组的TTP分别为23.4和13.1个月，差距有统计学意义，氟维司群组显著延长TTP 10.3个月，并且在后来的OS分析中氟维司群同样优于AI，可以达到将近5年的OS（54.1个月）。
2010年，氟维司群第二个重磅研究CONFIRM研究公布了结果3，该研究为Ⅲ期研究，入组辅助内分泌治疗期间或结束后1年内进展或接受晚期一线内分泌治疗失败的患者，对比应用氟维司群500mg与250mg的疗效，既往的辅助抗雌治疗可以是TAM也可以是AI，结果显示氟维司群500mg效果优于250mg，PFS显著延长，达到6.5个月；随后的CHINA CONFIRM研究则沿袭了CONFIRM的研究设计，只是入组人群全换成了中国人，结果对中国人更有说明意义，研究结果同样显示出氟维司群500mg对于晚期抗雌失败的乳腺癌患者疗效优于250mg，PFS达到8个月。
如果认为FIRST只是一个Ⅱ期研究不足以说明问题的话，再来看一个氟维司群单药治疗的重磅研究2016年公布的FALCON研究4，头对头比较了氟维司群与晚期内分泌标准治疗方案阿那曲唑用于绝经后HR+既往从未接受过内分泌治疗的乳腺癌患者的疗效和安全性，此类人群更为“纯粹”和“干净”的人群，最少的获得性耐药突变，更有利于直接对比两个药物的疗效，使得在此类人群比较的结果对临床实践具有很强的指导价值。结果显示氟维司群较阿那曲唑显著改善PFS，氟维司群单药用于晚期一线治疗PFS可达16.6个月，减少了21%的进展风险。
以上3个研究向我们展示了氟维司群单药用于晚期乳腺癌患者一二线治疗，已经全面超越了AI类药物，成为了中外指南推荐的单药首选药物，从而为后来的联合方案打下了基础。
上天既然安排他拔出我的紫青宝剑，他一定是个不平凡的人，错不了！
从2016年开始，氟维司群在对抗晚期乳腺癌的道路上不再孤军奋战，涌现出了一批好帮手，其中为首的目前最火的非CDK4/6抑制剂莫属了，单就2017年和2018年就有三种CDK4/6抑制剂的重要研究发表，分别是MONARCH-2,PALOMA-3和MONALEESA-3研究。
我们先来看2017年的MONARCH-2研究5，这是一项全球多中心双盲随机对照研究，旨在评价内分泌耐药的晚期HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群与氟维司群单药的疗效和安全性对比，内分泌耐药的定义为新辅助、辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗完成1年内疾病复发，或晚期一线内分泌治疗中进展，且此研究排除了针对晚期疾病进行过化疗的患者，主要终点是PFS。
2019年ESMO上最新结果显示联合治疗组PFS较单药组显著延长，达16.9个月，即使氟维司群单药组也达到了9.3个月，超越了既往所有针对内分泌耐药患者临床研究的结果。结合入组患者特征，70%的患者曾接受过AI类药物，也就是说对于AI耐药后的患者，单药氟维司群也可以达到近10个月的PFS。对于绝经前及围绝经期亚组患者，单药氟维司群同样达到10.5个月的PFS。总生存联合组较单药组获益9.4个月，分别为46.7个月和37.3个月。
2018年发表的PALOMA-3研究6同样入组的是既往内分泌治疗进展（耐药）的绝经前/围绝经期或绝经后的患者，允许≤1次针对进展疾病的化疗，比较Palbociclib联合氟维司群对比氟维司群单药的疗效和安全性。结果分析显示联合治疗组与单药组PFS分别为11.2个月和4.6个月，联合组PFS显著延长了6.6个月，同时在OS的表现上，尽管联合组与单药组对比OS在总人群中并未达到统计学意义，但联合组较单药组OS延长了将近7个月（6.9个月），具有临床意义。
同年发表的另一个氟维司群联合CDK4/6抑制剂的研究，MONALEESA-3研究7的不同之处在于前两个研究显示CDK4/6抑制剂联合氟维司群对于既往内分泌治疗失败耐药的HR+晚期乳腺癌患者二线治疗疗效显著。然而，对于新发的或辅助内分泌治疗完成后＞12个月后复发而未行治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群的疗效如何仍是未知之数，这正是MONALEESA-3研究开展的目的。既包括了一线也包括二线治疗。研究纳入了这样的患者对比Ribociclib联合氟维司群与氟维司群单药的疗效和安全性。结果显示总体人群联合组与单药组PFS分别为20.6个月和12.8个月，联合组PFS显著延长；更加引人注目的是，在内分泌一线治疗亚组，联合组取得了迄今为止最长的一线PFS，达到33.6个月，而氟维司群单药的PFS也达到了19.2个月，这也是一线内分泌单药治疗目前达到的一个比较长的PFS时间。
这样的结果给了我们很好的启示：既往的FALCON研究中氟维司群单药达到了16.6个月PFS，显著优于AI；但对这个结果我们会经常提出质疑，因为它入组的人群绝大多是denovo的患者，与我们临床实际人群有很大的出入。而在MONALEESA-3研究中，入组的人群50%是denovo的患者，另一部分是既往接受了辅助内分泌治疗（TAM或AI）晚复发的患者，这也在一定程度上验证了氟维司群单药治疗的有效性。
我的意中人是个盖世英雄，有一天他会踩着七色云彩来娶我
随着CDK4/6抑制剂与氟维司群联合的成功，越累越多作用于其他通路的药物也都选择联合氟维司群开展研究，例如PI3K通路上各种靶点抑制剂联合治疗的研究。PI3K-AKT-MTOR通路是调控细胞代谢、生长、生存和迁移的重要信号通路，它在癌症发展中也起到重要作用。在HR+晚期乳腺癌中，PI3K通路的异常激活是肿瘤恶化、疾病进展和产生治疗耐药性的最常见原因。这条通路上最重要的3个靶点抑制剂都有和氟维司群联合治疗的研究。
第一个2016年的PrECOG0102研究，对于AI耐药患者，氟维司群联合mTOR抑制剂依维莫司与氟维司群单药对比，PFS增加一倍，提升至10.4个月。
第二个是2018年的SOLAR-1研究7，同样是对于AI耐药患者，同时合并有PI3KCA突变，氟维司群联合PI3K抑制剂Alpelisib可显著延长PFS 5个月之久。
第三个是今年2019年ASCO上最新发表的FAKTION研究8，同样是对于AI耐药患者，氟维司群联合AKT抑制剂Capivasertib对比氟维司群单药，可以显著延长PFS。
我只猜中了前头，可是我却猜不中这结局
正是这样一款越来越被医务工作者广泛研究及乳腺癌患者应用的百搭药物却在2020年初遭遇了滑铁卢，被排除在国家医保目录之外，对于经济并不宽裕的患者更是雪上加霜，许多晚期患者被迫换用其他相对廉价但疗效稍差的药物，从规范化治疗来看，并不建议这样做，希望医保部门和药企从为患者服务的角度出发，加快氟维司群这类具有明确疗效的药物进入医保，不要让人为因素成为阻碍人类健康的绊脚石，因为这些能够决定患者命运的药物既是医生所爱，也是患者的一生所爱～
昨天今天过去不再回来
红颜落下色彩变苍白
从前直到现在
爱还在
远去的你漂泊
白云外
痛爱 让人悲哀
在世上 命运不能更改
放开 不能再相爱
难道这是上天的安排
参考文献
1 Wakeling A E, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure antiestrogen with clinical potential[J]. Cancer Res, 1991,51(15):3867-3873.
2 Robertson J F R, Llombart-Cussac A, Rolski J, et al. Activity of Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg As First-Line Treatment for Advanced Breast Cancer: Results From the FIRST Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009,27(27):4530-4535.
3 Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Results of the CONFIRM Phase III Trial Comparing Fulvestrant 250 mg With Fulvestrant 500 mg in Postmenopausal Women With Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010,28(30):4594-4600.
4 Robertson JFR, et al.Lancet. 2016;388(10063):2997-3005.
5 George W. Sledge Jr, et al. 2019 ESMO
6 Turner N, et al. N Engl J Med. 2015, 373:209-219.
7 F Andre et al. ESMO 2018
8 Robert H Jones, et al. 2019 ASCO, abstract 1005
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